Первинна інтравітреальна хіміотерапія в органозберігаючому лікуванні ретинобластоми – 15-річний досвід

Abstract

Інтравітреальна хіміотерапія (ІВХ) мелфаланом вперше запропонована японськими вченими Kaneko и Suzuki у 2003році для лікування очей з вітреальними клонами при резидуальних та рецидивуючих ретинобластомах (РБ). Вперше в Європі цей метод лікування РБ був здійснений в нашій клініці дитячої офтальмології Інституту ОХ і ТТ ім.. В.П.Філатова 15 років тому [Bobrova NF, Sorochinskaya TA, 2009]. За цей час нами були розроблені нові оригінальні методики використання ІВХ та накопичені цінні спостереження і досвід їх застосування в системі органозберігаючого лікування РБ різного типу та стадій. Матеріал та методи. ІВХ була проведена 109 дітям у віці вiд 1,5 до 77 мiсяців життя (середній вік 14,2 + 9,24 міс.) на 142 очах: з монолатеральною РБ у 48 дітей (48 очей), білатеральною – у 61 дитини на 94 очах (23 ока були єдині після енуклеації парного гіршого ока з РБ, що не підлягала органозберігаючому лікуванню, ще на 5 очах з Т1 стадією застосована лише лазерна коагуляція вогнищ пухлини). По стадіям РБ: Т1 – 13 очей (9,2%), Т2 – 33 (23,2%), Т3 – 96 (67,6%), в т.ч. Т3а – 25 (17,6%), Т3в – 40 (28,2%), Т3с -3 (2,1%), з них 28 очей (19,7%) були з клінічними ознаками РБ високого ризику. Крім ІВХ практично всім дітям, за винятком 3-х, проводилась системна хеморедуктація за CEV-протоколом, на 75 очах застосовували консолідуючі методи лікування – лазеркоагуляцію, транспупілярну термотерапію, кріодеструкцію, брахітерапію, рідко (8 очей) зовнішнє опромінення. На даний час продовжують лікування 6 дітей (7 очей), віддалені результати строком від 1 до 15 років простежені у 63 дітей на 86 очах. Результати. Перші інтравітреальні (ІВ) ін’єкції Мелфалана в дозі 15 мкг були застосовані нами в якості вторинної терапії, згідно з дослідженнями Kaneko, Suzuki (2003), у вигляді спроби збереження 16 очей з резидуальною та рецидивуючою РБ після попереднього лікування. Регрес пухлин був досягнутий на 10 очах (в 62,5% ), однак 6 очей (37,5%) було енуклейовано із-за недостатньої ефективності вторинної ІВХ при далекозайденій РБ та ускладнень, що розвинулись. [Bobrova NF, Sorochinskaya TA, 2009] Відсутність при гістопатологічному дослідженні (ГПД) клітин пухлини в ін’єкційних каналах дозволило продовжити розробку методу ІВХ при РБ в наступних напрямках: застосування ІВХ в якості первинної терапії, підвищення абластики ІВ ін’єкцій, визначення оптимальної дози і термінів введення Мелфалана, підсилення дії ІВХ системною поліхіміотерапією (ПХТ), розробка протоколу комплексного лікування первинних РБ. У 2010 році була розроблена і застосована методика первинної поєднаної ПХТ (ППХТ) на основі локальної хіміотерапії (ХТ) – ІВ введення мелфалана в дозі 10 мкг з наступною системною хеморедуктацією (CEV-протокол), що створює подвійний удар по пухлині [Боброва Н.Ф., Сорочинська Т.А., Патент України, 2010]. П’ятирічний досвід застосування цього методу показав відсутність інтра- та післяопераційних ускладнень, локального та системного токсичного впливу Мелфалану, появу регресивних змін вже після першого курсу ППХТ в 97,8% з досягненням повного контролю над пухлиною у віддаленому періоді в 69,7%.[Боброва Н.Ф., Сорочинська Т.А., 2015]. Тем не менш, при великих вогнищах РБ Т3 стадії з фрагментами і клонами пухлини у вітреусі кількість врятованих очей становила лише 62,5%. Це спонукало нас, на основі проведених експериментальних досліджень, застосувати для лікування РБ підвищеного ризику високодозну ІВХ (20 і 30 мкг мелфалана) з частотою 7 - 14 днів [Боброва Н.Ф. з співавт. Авторське свідоцтво, 2021], та розробити показання для введення різних доз мелфалану при РБ різних стадій, розмірів і локалізацій та віку дитини. Крім того, був розроблений спосіб підвищення абластики ІВ ін’єкцій, що відрізнявся простотою та малоінвазивністю виконання за рахунок зниження внутрішньоочного тиску шляхом передопераційної в/м ін’єкції діуретика, виконання ІВХ у вільному від пухлини квадранті, профілактики рефлюкса скловидного тіла завдяки косо-перпендикулярному ін’єкційному каналу з тампонадою місця проколу тупфером та валіком після субкон’юнктивальної ін‘єкції, а також вибором різних меридіанів при повторних ІВХ з метою профілактики витончення склери. [Боброва Н.Ф., Сорочинська Т.А., Братішко О.Ю. Патент України, 2020]. З метою підвищення ефективності консолідуючої терапії РБ методи фокальної терапії підсилювались попередньою або одночасною ІВХ [Боброва Н.Ф. з співавт. Патенти України, 2019; Авторські свідоцтва, 2021]. В результаті комплексної терапії на основі первинної ППХТ із застосуванням високодозної ІВХ кількість збережених очей, включаючи РБ підвищеного ризику, підвищилась до 82,3%. У віддаленому періоді основною побічною дією ІВХ була периферійна дистрофія сітківки, що не впливала на зорові функції, але спостерігалась майже на всіх очах після високодозової ІВХ. Рецидив РБ розвинувся в 28% випадків, що частково призвело до енуклеації. Всього з різних причин виконано 19 вторинних енуклеацій. При ГПД діагноз РБ було підтверджено на 18 очах і на 1 одному виявлена ретиноцитома. Вітальні клітини РБ були відсутні на 8 очах, що було свідоцтвом повного регресу пухлини в результаті лікування. З урахуванням цих даних загальний регрес становив 87,2%. Інвазії клітин РБ в ін’єкційні канали та в зоровий нерв не виявлено ні в одному випадку і відповідно по 1 оку знайдена інвазія в епісклеру та хоріоідею. Заключення. Розроблені нами за 15 років нові методи ІВХ в системі комплексного органозберігаючого лікування РБ на основі первинної ППХТ дозволили підвищити кількість збережених очей до 82,3%, навіть при РБ високого ризику, і досягти повного регресу пухлини з урахуванням даних гістопатологічного дослідження в 87,2%.