ЕФЕКТИВНІСТЬ МОДИФІКОВАНОЇ МЕТОДИКИ TРАНСПУПІЛЯРНОЇ ТЕРМОТЕРАПІЇ В ЛІКУВАННІ МЕЛАНОМИ ХОРІОІДЕЇ СТАДІЇ Т1N0M0

Abstract

Дисертація присвячена вивченню ефективності лікування меланоми хоріоідеї (МХ) стадії T1N0M0 (вистояння ‒ до 3,0 мм, протяжність основи ‒ до 12,0 мм) шляхом застосування транспупілярної термотерапії (ТТТ) як монотерапії на основі модифікованої методики з урахуванням особливостей клінічних характеристик пухлини. Матеріалом для проведення дослідження були історії хвороби 99 пацієнтів (99 очей) з меланомою хоріоідеї (МХ), з них 88 хворих (88 очей) МХ стадії T1N0M0 (вистояння ‒ до 3,0 мм, протяжність основи ‒ до 12,0 мм) і 11 хворих (11 очей) з МХ середніх і великих розмірів, яким була показана енуклеація ока і яким перед енуклеацією за добровільною згодою пацієнтів проводились сеанси ТТТ, а після проведені гістоморфологічні (4 ока) і електронно-мікроскопічні (7 очей) дослідження МХ для з'ясування особливостей впливу на неї ТТТ з метою розробки її нової методики. Результати цих досліджень явились підставою для модифікації методики проведення ТТТ. На початку лікування у жодного хворого не було виявлено ураження лімфатичних вузлів ‒ як регіональних, так і віддалених (N0) та метастатичного процессу (М0). Тобто всі проліковані нами хворі на початку лікування мали, згідно з класифікацією за системою Tumor, Nodus, Metastasis (TNM) 2018 рокy, стадію T1N0М0. Слід відмітити, що у жодного хворого на момент звернення до офтальмолога клінічно та за даними УЗ-сканування не було виявлено епібульбарного або ретробульбарного проростання пухлини. Імунологічні дослідження (клітинний та гуморальний імунітет, протипухлинна резистентність організму та експресія активаційних маркерів CD7+, CD25+, CD38+, CD45+, CD54+, CD95+, CD150+ на лімфоцитах периферичної крові) проведені у 35 хворих на МХ стадії T1N0M0 на початку лікування і після одного курсу ТТТ та у 44 практично здорових осіб, які склали контрольну групу. Оцінку ефективності модифікованої методики ТТТ хворих на МХ стадії T1N0M0 проводили у вигляді локального контролю стану вогнища пухлини на очному дні і показника виживання хворих при 5, 10 і 15-річному спостереженні. При локальному контролі стану вогнища пухлини на очному дні результат лікування оцінювався як позитивний (повна або часткова резорбція пухлини) і негативний (продовжений ріст пухлини). Статистичну обробку матеріалу проводили за допомогою електронного пакету прикладних програм «Statistica 10.0». ROC-аналіз проведено з використанням програми Med Calc 9 (Demo). База даних сформована засобами MSAccess. Гістоморфологічними та ультраструктурними дослідженнями вперше встановлено, що в меланомі хоріоідеї після одного сеансу ТТТ розвиваються балоноклітинна дегенерація, а також сухий і вологий некрози, які супроводжуються руйнуванням плазмолеми з глибокою деструкцією органел, особливо мітохондрій, та повною або частковою відсутністю хроматину в ядрах, а також деструктивними змінами стінок кровоносних судин та їх тромбозом. По мірі зростання дії ТТТ зростає і ступінь деструктивних змін в клітинах пухлини, які набувають максимуму на четвертий день впливу ТТТ. В результаті цих досліджень модифікована методика TTT (810 нм), яка складається з чотирьох сеансів, що проводяться щоденно, один раз на день, чотири дні поспіль, з інтервалом між курсами лікування 2-3 місяці протягом року і доведена можливість її використання як монотерапії. Встановлено, що меланоми хоріоідеї стадії T1N0M0 (вистояння – до 3,0 мм, протяжність основи – до 12,0 мм) частіше слабопігментовані пухлини (56,8 %) без чітких меж (88,6 %), які локалізуються парацентрально (42,0 %) або юкстапапілярно (29,6 %), вражають осіб працездатного віку – 55,9 (SD 12,8) років і в 2,5 рази частіше зустрічаються у жінок (71,6 % проти 28,4 %). Встановлено, що протипухлинна імунна відповідь організму хворих на МХ на початковій стадії захворювання супроводжується статистично значущим підвищенням таких показників як абсолютна кількість: лейкоцитів (на 17,5 %, р = 0,005), Т-лімфоцитів – СD3+ (на 18,6 %, р = 0,04) та цитотоксичних клітин – CD8+ (на 57,9 %, р = 0,002). Зростає співвідношення імунорегуляторного індексу CD4+/CD8+ (на 82,9 %, р = 0,00002), кількість імуноглобулінів А (на 30,2 %, р = 0,003) і М (на 21,4%, р = 0,0007), абсолютна (на 46,3 %, р = 0,0004) та відносна (на 21,5 %, р = 0,007) фагоцитарна активность нейтрофілів. Також вона відзначається високою експресією активаційних маркерів CD7+ (на 59,14 %, р = 0,04), CD25+ (на 147,41 %, р = 0,000000), CD38+ (на 244,26 %, р = 0,0004), CD45+ (на 313,8 %, р = 0,0006), CD54+ (на 295,1 %, р = 0,000001), CD95+ (на 303,0 %, р = 0,00000), CD150+ (на 150,6 %, р = 0,00004) на лімфоцитах периферичної крові, які викликають дозрівання клону специфічно активованих лімфоцитів. Вивчення динаміки показників клітинного та гуморального імунітету у відповідь на вплив ТТТ показало, що їх зміни носять характер тенденції, так як статистично значущі відмінності визначені тільки при збільшенні співвідношення показників CD4+/CD8+ (F = 7,9; р = 0,05), що не дозволяє на ранньому етапі захворювання вірогідно визначити, в якому напрямку буде змінюватись імунна відповідь організму хворого на лікувальну дію ТТТ (зниження або підвищення активності імунних реакцій). Встановлено, що ТТТ за модифікованою методикою викликає активацію різних субпопуляцій лімфоцитів в периферичній крові хворого на меланому хоріоідеї. При цьому статистично значимо зростає рівень експресії костимуляторної молекули CD7+ (на 59,14 %, р = 0,04), яка індукує секрецію цитокінів, та маркера активації лімфоцитів CD95+ (на 40,86 %, р = 0,05), який підвищує проапоптотичну активність лімфоцитів, що сприяє реалізації лікувального ефекту. Таким чином, відповідь імунної системи на вплив лікувального фактору, зокрема ТТТ на МХ, призводить до змін імунних реакцій, які характеризуються складною взаємодією між клітинними субпопуляціями. Встановлено, що локальний позитивний результат лікування МХ стадії T1N0M0 за модифікованою методикою ТТТ отримано у 81 (92,1 %) пацієнта негативний – у 7 (7,9 %) пацієнтів. Із 81 пацієнта з позитивним результатом лікування повна резорбція пухлини досягнута в 81,5 % (66 хворих), часткова – в 18,5 % (15 хворих) випадків. Локальний позитивний результат лікування на очному дні у вигляді повної або часткової резорбції пухлини не гарантує можливості запобігти розвитку метастазування, яке виявлено нами в 5,7 % випадків. Проведений кластерний аналіз, який дозволив зменшити розбіг даних між досліджуваними групами, показав, що навіть при меланомі хоріоідеї стадії T1N0M0 (вистояння – до 3,0 мм, протяжність основи – до 12,0 мм) результат лікування залежить від початкових параметрів пухлини. При вистоянні пухлини більш за 2,18 мм, протяжності основи пухлини більш 8,45 мм і площі пухлини більш 66,6 мм2 в 2,8 рази частіше можливо очікувати негативний результат лікування. Вважаючи на цей факт, щоб оцінити можливість використовувати показники початкових розмірів пухлини для прогнозування очікуваного локального результату лікування, було вирішено провести ROC-аналіз, який дозволив розробити тест (чутливість – 88,2 %, специфічність – 82,4 %), який базується на визначенні вистояння пухлини в скловидне тіло, за даними УЗ-сканування, і полягає в тому, що дозволяє прогнозувати позитивний (вистояння < 2,0 мм) або негативний (вистояння > 2,0 мм) локальний результат лікування меланоми хоріоідеї. Аналогічний аналіз було проведено і відносно початкових параметрів мінімального і максимального значення протяжності основи пухлини та її площі. Однак великий розкид даних за цими параметрами пухлини не дозволив при проведенні ROC-аналізу отримати вірогідні результати. Оцінка ефективності транспупілярної термотерапії за модифікованою методикою в лікуванні меланоми хоріоідеї стадії T1N0M0 залежно від основних клінічних характеристик пухлини, якими, окрім її параметрів, являються ще локалізація пухлини на очному дні, пігментація, форма, стан її меж, наявність вторинного відшарування сітківки і його локалізація, показала, що статистично значуще на локальний результат лікування впливає тільки локалізація пухлини на очному дні. Так, негативний результат лікування отримано тільки при парацентральній (4 пацієнта) і юкстапапілярній (3 пацієнта) локалізації пухлини, що склало 11,3 % хворих з 62 з даною локалізацією, при цьому позитивний результат лікування було отримано в 88,7 % випадків (χ2 = 3,19; р = 0,02). Терміни спостереження за хворими були від 12 до 180 місяців. Середній термін спостереження склав 72 місяці. На час проведення аналізу (180 місяців спостереження) всі хворі живі. Серед наших хворих у 5 (5,7 %) із 88 виявлено метастази в різні органи при досягнутому позитивному результаті на очному дні. При терміні спостереження 11 років – 1 хворий живий впродовж 3 років з метастазом у печінку; при терміні спостереження 6 років – 1 хворий живий протягом 3 років з метастазом в пряму кишку; при терміні спостереження 5 років – 1 хворий живий 3 роки з метастазом в легені; при терміні спостереження 3 роки – 1 хворий живий рік з метастазом у бронхи і один – з метастазом в дерму. Всі ці хворі отримують відповідне лікування у загальних онкологів. Таким чином, з метастазами в різні органи з п’яти хворих троє живуть 3 роки, двоє хворих – 1 рік після виявлення метастазів. Лікування хворих на меланому хоріоідеї стадії T1N0M0 модифікованою методикою ТТТ дозволило нам досягти позитивного локального результату на очному дні – 92,1 % (повна резорбція пухлини – 81,5 %, часткова – 18,5 %) і зберегти зорові функції ока в 100,0 % випадків. Виживаність хворих (на момент закінчення дослідження): при максимальному терміні спостереження 180 місяців всі 88 хворих були живі, при цьому 5,7 % (5 хворих) з них мали метастатичний процес у різних органах і живуть від 1 до 3 років. Таким чином, модифікована нами методика ТТТ може використовуватися у хворих на МХ стадії T1N0M0 як монотерапія. Проведені нами дослідження дозволили оптимізувати тактику лікування МХ стадії T1N0M0 шляхом модифікації методики проведення діод-лазерної (810 нм) ТТТ та розробити алгоритм обстеження та лікування таких хворих.