СТРУКТУРА ТА ЧАСТОТА РЕТИНАЛЬНИХ ЗМІН У ПАЦІЄНТІВ З РІЗНИМ КЛІНІЧНИМ ПЕРЕБІГОМ COVID-19

Abstract

Гуцалюк Катерина Миколаївна Структура та частота ретинальних змін у пацієнтів з різним клінічним перебігом COVID-19 Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису Дисертація на здобуття ступеня доктора філософії в галузі знань 22 «Охорона здоров’я» за спеціальністю 222 - «Медицина» – ДУ «Інститут очних хвороб та тканинної терапії ім. В. П. Філатова НАМН України», Одеса, 2025. Діагностика офтальмологічних змін та змін на очному дні під час гострої фази захворювання на COVID-19 та у пост-ковідному періоді являють собою актуальну задачу офтальмології. Беручи до уваги патогенез даного захворювання, COVID-19 є одним з найпоширеніших тригерів судинних змін усіх органів та систем організму людини, де орган зору не є виключенням. Коагулопатичні та тромбемболічні ускладнення включають в себе наступні офтальмологічні прояви: ватоподібні ексудати по ходу ретинальних судин, звужені ретинальні судини, розширені та звивисті ретинальні венули, інтраретинальні крововиливи, гемофтальм, ПІОН, ЦВС, оклюзія ЦВС. Оскільки, при COVID-19 найбільш суттєвими є зміни судин мікроциркуляторного русла, актуальним є пошук ретинальних маркерів, які моли б свідчити про важкість перебігу судинних розладів при даній патології, при встановленні кореляційного зв’язку між кількома факторами, що впливають на клінічний перебіг COVID-19, зокрема, похідний стан судин дрібного калібру та генетичнодетерміновані (ген АСЕ) особливості тонусу судин. Мета дослідження: підвищити ефективність діагностики ретинальних змін при COVID-19, шляхом вивчення морфометричних та морфологічних особливостей сітківки та хоріоїдеї за даними фундусскопії та оптичної когерентної томографії-ангіографії у пацієнтів в залежності від важкості перебігу захворювання, метаболічного статусу та наявності поліморфізму гену ангіотензинперетворюючого ферменту. Під час виконання дисертаційної роботи, використовувалися наступні методи дослідження: офтальмологічні – для оцінки зорових функцій та стану сітківки, зокрема ОКТ-патернів, при різних ковід-індукованих ретинальних змінах; генетичні – для визначення ефектів впливу варіантів гену ACE (rs 4340) на ризик виникнення ретинальних змін; лабораторні – для встановлення ступеня важкості перебігу COVID-19; статистичні – для визначення значущості виявлених відмінностей в групах порівняння. Дослідження складалося з чотирьох етапів. На першому етапі досліджували особливості структури та розподілу офтальмологічних та ретинальних змін у пацієнтів з різним клінічним перебігом COVID-19. На другому етапі досліджували взаємозв’язки між офтальмологічними та ретинальними змінами при COVID-19 та метаболічним статусом пацієнтів. На третьому етапі роботи вивчали вплив різних варіантів гену АСЕ на виникнення офтальмологічних та ретинальних змін при COVID-19. На четвертому етапі вивчали морфометричні та морфологічні зміни сітківки та хоріоідеї за даними ОКТ-А у пацієнтів з COVID-19 після одужання. Клінічні спостереження проведені на базі Офтальмологічного центру КП «Волинська обласна клінічна лікарня» Волинської обласної ради», під спостереженням знаходились 117 пацієнтів з різною важкістю перебігу COVID-19. В роботі вперше надано характеристику структури і частоти ретинальних змін у пацієнтів з різним клінічним перебігом COVID-19; з’ясовано особливості ретинальних змін при варіабельності показників метаболічного статусу у пацієнтів з різним клінічним перебігом COVID-19; описано структуру та частоту ретинальних та офтальмологічних змін у пацієнтів з COVID-19, залежно від поліморфізмому гену ангіотензинперетворюючого ферменту; наведено структуру і частоту ретинальних змін при COVID-19 за даними фундусскопії та ОКТ-ангіографії у пацієнтів в пост-ковідному періоді; обґрунтовано значення ретинальних маркерів для прогнозу перебігу захворювання. Наше дослідження показало, що різні ретинальні зміни мають зв’язок з різним за важкістю перебігом COVID-19. У групі 1 (вкрай важкий перебіг COVID-19) достатньо часто зустрічаються ватоподібні ексудати (8,8%), звужені ретинальні судини (8,8%), петехіальні та інтраретинальні крововиливи (23,5%), оклюзія центральної вени сітківки (ЦВС) або гілки ЦВС (8,8%), звивистість та розширення ретинальних венул (11,8%), гемофтальм (5,9%), ПІОН (2,9%). У групі 2 (важкий перебіг COVID-19) наявні ватоподібні ексудати (11,5%), звужені ретинальні судини (7,7%), петехіальні та інтраретинальні крововиливи (7,7%), звивистість та розширення ретинальних венул (7,7%) У групі 3 (перебіг COVID-19 середньої важкості з некомпенсованою супутньою патологією) були виявлені ватоподібні ексудати (10,0%) та оклюзія ЦВС або гілки ЦВС (3,3%). У групі 4 (перебіг COVID-19 середньої важкості з компенсованою супутньою патологією) серед ретинальних патологічних змін були виявлені випадки звужених ретинальних судин (11,1%) та звивистих і розширених ретинальних венул (29,6%). Усі ретинальні та офтальмологічні зміни були розділені на клінічно значимі (ті, що спричиняли зниження гостроти зору) та клінічно незначимі (безсимптомні для пацієнта). До клінічно значимих змін були віднесені оклюзія ЦВС або гілки ЦВС, ПІОН, гемофтальм; до клінічно незначимих зарахували ватоподібні ексудати, звужені ретинальні судини, петехіальні та інтраретинальні крововиливи, звивистість та розширення ретинальних венул. Щодо клінічно значимих ретинальних змін, то вони відсутні у групі 4, мають низьку частоту виявлення у групі 2 та 3 та високу частоту виявлення у групі 1. Дані зв’язки є статистично значимими (p<0,05) і надалі можуть допомагати в прогнозуванні перебігу COVID-19 у пацієнтів та за потреби вчасно вносити корективи у лікування даної інфекційної хвороби. У хворих на COVID-19 нами також були виявлені взаємозв’язки між наявними у них ретинальними змінами та виразністю метаболічних зрушень. При проведенні статистичного аналізу виявлено достовірний зв’язок між зниженим (p=0,003) рівнем, лімфоцитів, зниженим (p=0,047) рівнем глюкози крові та вищим (р=0,004) відсотком ураження паренхіми легень у групі пацієнтів із ретинальними змінами у порівнянні з групою пацієнтів без ретинальних змін. Щодо клінічно значимих та клінічно незначимих ретинальних змін, маємо наступні дані: вищий ступінь ураження паренхіми легень (р=0,004) та вищий (p<0,001) рівень Д-димеру були виявлені у групі пацієнтів з клінічно значимими ретинальними змінами у порівнянні з групою пацієнтів з клінічно незначимими ретинальними змінами. Також при проведенні аналізу зв’язку ризику виникнення клінічно значимих ретинальних змін для кожної факторної ознаки метаболічних зрушень в пацієнтів з COVID-19 нами було виявлено: зростання (p=0,025) ризику виникнення клінічно значимих ретинальних змін у пацієнтів з COVID- 19 з віком пацієнтів, ВШ = 1,10 (95% ВІ 1,01–1,20) на кожен рік, усі пацієнти з клінічно значимим ретинальними змінами були старші 60-ти років; зростання (p<0,001) ризику виникнення клінічно значимих ретинальних змін із зростанням рівня Д-димеру, ВШ = 3,1 (95% ВІ 1,7–5,8) на кожну одиницю виміру (мгк/мл), за ROC-аналізом – площа під кривою операційних характеристик даної моделі = 0,90 (95% ВІ 0,83–0,95), що свідчить про сильний зв’язок ризику виникнення клінічно значимих ретинальних змін у пацієнтів з COVID-19 з рівнем Д-димеру та при виборі оптимального (за Youden Index) критичного рівня Ycrit >1,2 одиниць виміру (мкг/мл) чутливість моделі складає 100% (95% ВІ 63,1%–100%), специфічність – 79,8% (95% ВІ 71,1%–86,9%), усі пацієнти з клінічно значимим ретинальними змінами мали рівень Д-димеру >1,2 мкг/мл; зростання (p=0,010) ризику виникнення клінічно значимих ретинальних змін із зростанням ступеню ураження паренхіми легень у пацієнтів з COVID-19, ВШ = 1,09 (95% ВІ 1,02–1,16) на кожен відсоток зростання площі ураження паренхіми легень, за ROC-аналізом – площа під кривою операційних характеристик даної моделі = 0,81 (95% ВІ 0,73–0,88), що свідчить про сильний зв’язок ризику виникнення клінічно значимих ретинальних змін зі ступенем ураження паренхіми легень та при виборі оптимального (за Youden Index) критичного рівня Ycrit >63% чутливість моделі складає 75% (95% ВІ 34,9%–96,8%), специфічність – 80,4% (95% ВІ 71,6%–87,4%), усі пацієнти з клінічно значимим ретинальними змінами мали площу ураження паренхіми легень >63%. Усі дані є статистично значимими (p<0,05). Отже метаболічні зрушення мають зв’язок з ретинальними змінами і можуть носити прогностичний характер для попередження виникнення загально судинних ускладнень при COVID-19. Встановлено, що наявність поліморфізму гену АСЕ підвищує ризик виникнення ретинальних змін, а саме клінічно значимих, у пацієнтів з COVID- 19: зростання (p<0,001) ризику прояву клінічно значимих ретинальних змін у пацієнтів з ACE генотип DD (36,8%) у порівнянні з пацієнтами з ACE генотип ІІ (0%) та ACE генотип ІD (2,1%), p<0,05. Статистично значимої відмінності розподілу за групами важкості перебігу COVID-19 не виявлено (p=0,960). Нами не знайдено статистично значимих кореляційних зв’язків поліморфізму АСЕ з появою будь-яких ретинальних змін в пацієнтів з COVID- 19 у порівнянні з ступенем важкості інфекційної хвороби. Що стосується періоду одужання від COVID-19, динамічні зміни у морфометричних параметрах сітківки та хоріоїдеї ((зниження (p<0.001 за критерієм Фрідмана) показників товщина сітківки в макулярній ділянці та товщина хоріоїдеї субфовеолярно з часом; зростання (p<0,001 за критерієм Фрідмана) показників ФАЗ, щільність судин в поверхневому капілярному сплетінні, скан 6 мм і щільність судин в глибокому капілярному сплетінні, скан 6 мм з часом – до 1 року після COVID-19)) можуть бути наслідком тромботичної мікроангіопатії, яка вразила структури сітківки, а також інші системні органи. Також важливу роль у змінах морфометричних та морфологічних параметрів сітківки та хоріоїдеї відіграють варіанти гену АСЕ. Варіант DD гену АСЕ має: статистично значимий прямий середньої сили кореляційний зв'язок (r=+0,45, р<0,001) зі зростанням площі ФАЗ, прямий сильний кореляційний зв'язок (r=+0,78, р<0,001) зі зростанням щільності судин у поверхневому капілярному сплетінні, прямий сильний кореляційний зв'язок (r=+0,79, р<0,001) зі зростанням щільності судин у глибокому капілярному сплетінні та зворотній сильний кореляційний зв'язок (r=-0,81, р<0,001) зі зниженням товщини хоріоїдеї субфовеолярно через 1 рік після перенесеного COVID-19 (p<0,001). Виявлено також зниження (p=0,001) ризику виникнення морфологічних та морфометричних змін сітківки та хоріоїдеї у пацієнтів після перенесеного COVID-19 для генотипів II або ID, у порівнянні із генотипом DD (p<0,001) ВШ=3,01 (95% ДІ 0,99 – 9,19). Практичне значення отриманих результатів Запропоновано новий підхід до систематизації ретинальних та офтальмологічних проявів COVID-19, їх кореляції зі ступенем важкості перебігу COVID-19 та метаболічним статусом пацієнтів для визначення груп ризику розвитку клінічно значимих ретинальних змін. Запропоновано удосконалити алгоритм офтальмологічного обстеження пацієнтів з COVID-19 на основі вище зазначених систематизованих офтальмологічних та ретинальних проявів COVID-19, що дасть змогу прогнозувати перебіг COVID-19 у пацієнтів, вчасно коригувати лікування, тим самим запобігаючи виникненню загальносоматичних судинних катастроф. Отримані дані щодо молекулярно-генетичних механізмів патогенезу ретинальних та офтальмологічних змін при COVID-19, а саме вплив варіантів гену ACE (rs 4340) на виникнення клінічно значимих ретинальних змін при COVID-19, дозволять формувати групи ризику важкого перебігу COVID-19 та визначати тактику патогенетично обґрунтованого лікування. Отримані дані щодо впливу варіантів гену ACE (rs 4340) на виникнення мерфологічних та морфометричних змін сітківки та хоріоїдеї у пост-COVID- 19 періоді, що дозволить засвідчувати перенесену гіпоксію тканин сітківки та хоріоідеї у постковідному періоді, а ОКТ та ОКТ-а є неінвазивними біомаркерами ранньої судинної дисфункції після інфекції SARS-CoV-2, що дозволить завчасно профілактувати судинну дисфункцію у всьому організмі людини.