ДИСЕРТАЦІЯ «Ефективність комбінованої дії транспупілярної термотерапії та брахітерапії (стронцій-90/ітрій-90) на меланому хоріоідеї стадій Т1-4»

Abstract

Друмі Д. А. «Ефективність комбінованої дії транспупілярної термотерапії та брахітерапії (стронцій-90/ітрій-90) на меланому хоріоідеї стадій Т1-4» ‒ Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю I2 Медицина. – ДУ «Інститут очних хвороб і тканинної терапії ім. В. П. Філатова НАМН України», Одеса, 2026. Дисертація присвячена проблемі підвищення ефективності лікування меланоми хоріоідеї (МХ) стадій Т1-4 комбінованою дією транспупілярної термотерапії (ТТТ) та брахітерапії стронцій-90/ітрій-90 (БТ) за розробленою методикою з урахуванням особливостей клінічних характеристик пухлини. Розроблена методика комбінованої дії на МХ стадій Т1-4 складалась з одного сеансу щодня 4 дні поспіль дії діод-лазерної (810 нм) ТТТ та послідуючою БТ стронцій-90/ітрій-90 (Пасєчнікова Н.В., Малецький А.П., Полякова С.І., Чеботарьов Є.П., Цуканова І.В,, Друмі Д.А., автори. Науковий твір «Спосіб лікування хворих на меланому хоріоідеї стадій Т2-Т3 поєднанням дії транспупілярної термотерапії за розробленою методикою і брахітерапії стронцій-90/ітрій-90». Авторське право на твір № 135100. 15.04.2025.) використовувалась у 283 хворих на МХ, середній вік яких склав 54,2(SD12,4) років, мінімальний вік був 20, максимальний – 86 років. Чоловіків було – 125 (44,2 %), жінок – 158 (55,8 %). Праве око було уражене у 148 (52,3 %) пацієнтів, ліве – у 135 (47,7 %). Клінічними дослідженнями було встановлено, що в залежності від стадії МХ, пацієнти розподілилися наступним чином: стадія Т1 (вистояння 3,1–6,0 мм, діаметр основи 3,1–9,0 мм) визначена у 15 (5,3 %), стадія Т2 (вистояння 3,1–6,0 мм, діаметр основи 9,1–15,0 мм; вистояння 6,1–9,0 мм, діаметр основи 3,1–12,0 мм) – у 132 (46,64 %), стадія Т3 (вистояння 3,1–6,0 мм, діаметр основи 15,1–18,0 мм; вистояння 6,1–9,0 мм, діаметр основи 12,1–18,0 мм; вистояння 9,1–12,0 мм, діаметр основи 3,1 18,0 мм; вистояння – 12,1–15,0 мм, діаметр основи – 9,1–15,0 мм) – у 115 (40,64 %), стадії Т4 (вистояння 3,1–12,0 мм, діаметр основи >18 мм) – у 21 (7,42 %) хворого. 3 Вивчення клінічної характеристики меланом хоріоідеї стадій Т1-4 середніх і великих розмірів (проміненція від 3,1 до 15,0 мм, протяжність основи від <3,0 до 18,0 мм) дозволило встановити, що частіше вражаються особи працездатного віку – 54,2 (SD12,4) років, з незначною перевагою жінки (55,8 % проти 44,2 %), частіше це нерівномірно пігментовані пухлини (46,6 %) без чітких меж (88,6 %), які локалізуються парамакулярно і периферично (88,3 %), мають «напівсферичну» форму (51,9 %) і є частіше пухлинами стадій Т2 – Т3 (87,3 %). Гістоморфологічні дослідження для вивчення особливостей лікувального патоморфозу в пухлинній тканині МХ після проведення комбінованої дії ТТТ та БТ за розробленою методикою проведені на 15 очах пацієнтів на МХ після енуклеацiї очних яблук у зв’язку з продовженим ростом пухлини. Встановлено, що гістоморфологічно лікувальний патоморфоз після проведеного лікування має різний ступінь вираженості від І до ІІІ і проявляється в тканині МХ наявністю ділянок некробіозу, некрозу та некробіозу, некрозу на фоні склерозу-гіалінозу, склерозу, що поширюються на прилеглі до пухлини ділянки судинної оболонки. Встановлено, що серед меланом хоріоідеї стадій Т1-4 середніх і великих розмірів з продовженим ростом пухлини більшість була змішаної будови (93,3 %) з перевагою епітеліоїдноклітинної будови, слабкопігментовані (60,0 %) та безпігментні (20,0 %) і мали інвазію до склери, епісклери (40,0 %) та екстрабульбарний ріст (26,7 %). Ультраструктурні дослідження проявів лікувального патоморфозу проведені на 6 очах пацієнтів на МХ після енуклеацiї очних яблук у зв’язку з продовженим ростом пухлини. Виявлені некротичні зміни в стромі пухлини – фібриноїдний некроз колагенових фібрил, некроз меланоцитів, наявність великих макрофагів з конгломератами ядер, заповнених меланіновими гранулами, просвітлення цитоплазми та каріоплазми зі зменшеною кількістю хромосом в ядері, практично відсутні плазмолема клітин та їх органели, що є безпосередньою дією брахітерапії на пухлину. Імунологічні дослідження проведені у 169 хворих на МХ і 44 здорових осіб, які дозволили встановити, що перебіг пухлинного процесу у хворих на МХ різних 4 стадій обумовлений змінами стану імунної системи, що виражається активацією клітинної і гуморальної ланок імунітету – підвищенням активності Т-лімфоцитів (СD3+) в 1,3 рази (р=0,009), Т-хелперів (СD4+) – в 1,4 рази (р=0,003) , Т-супресорів (СD8+) – в 1,7 рази (р=0,001), співвідношення СD4+/СD8+ – на 2,2 (р=0,0001), фагоцитарної активності нейтрофілів (ФАН) – в 1,5 рази (р=0,0001), натуральних кілерів (NК-клітин (СD16+)) – в 1,5 рази (р=0,003), імуноглобулінів (Ig М і Ig А) в 1,5 рази (р=0,0001) і 1,2 рази (р=0,009), відповідно, у порівнянні зі здоровими особами вже до початку лікування, що свідчить про активну імунну відповідь організму хворого на пухлинні антигени і активацію лімфоцитів периферичної крові. По мірі розвитку пухлинного процесу зростає активна імунна відповідь на пухлинні антигени, які викликають дозрівання клону специфічно активованих лімфоцитів, зокрема, зростає рівень експресії маркерів активації лімфоцитів периферичної крові СD7+ в 5,5 рази, CD54+ – в 4,6 рази та FAS-ліганду CD95+ – в 4,3 рази, що впливають на процеси продукції цитокінів (СD7+) і міжклітинної адгезії (СD7+ і CD54+) та проапоптичної активності лімфоцитів (FAS-ліганд СD95+), які статистично значно вищі, ніж у здорових осіб (р=0,00001 відповідно). Після комбінованої дії ТТТ і БТ Sr-90/Y-90 за розробленою методикою у хворих на меланому хоріоідеї Т1-3 середніх і великих розмірів відбувається статистично значиме зниження тільки відносного рівня експресії молекулярних маркерів активації лімфоцитів периферичної крові СD7+ на 2,1 % (р=0,02), що свідчить про зниження процесів клітинної адгезії та продукції цитокінів, і у вигляді тенденції до статистичної значущості відносного рівня експресії FAS-ліганду CD95+ на 1,3 % (р=0,06). Рівень експресії молекулярних маркерів активації лімфоцитів СD7+, CD54+, FAS-ліганду CD95+ у хворих на МХ стадій Т1-3 середніх і великих розмірів до початку лікування вище ніж у хворих на МХ стадії Т1 малих розмірів, але статистично значуще відрізняється тільки абсолютний рівень CD7+, який вище в 1,5 рази (р=0,0008). 5 Після проведення органозберігаючого лікування у хворих на МХ стадій Т1-3 середніх та великих розмірів комбінованою дією ТТТ і БТ Sr-90/Y-90 за розробленою методикою статистично значуще знижуються абсолютні та відносні рівні FAS-ліганду CD95+, що відповідає за процеси апоптозу, в 1,4 рази (р=0,003 і р=0,001, відповідно) і CD54+ , який контролює процеси міжклітинної адгезії, – в 1,3 та 1,2 рази (р=0,03 і р=0,001, відповідно), у порівнянні із хворими на МХ стадії Т1 малих розмірів, які отримували лікування тільки ТТТ за розробленою методикою як монотерапію. У хворих на меланому хоріоідеї стадій Т1-3 середніх і великих розмірів до і після комбінованої дії ТТТ і БТ Sr-90/Y-90 за розробленою методикою суттєвих змін показників імунітету не відбулося, окрім підвищення відносного значення натуральних кілерів (NK-клітин) на 4,3% (р=0,02). У хворих на МХ, які отримували фотокоагуляцію (ФК) + БТ, також суттєвих змін показників до і після лікування не сталося, окрім статистично значущого зниження відносного значення фагоцитарної активності нейтрофілів на 15,8% (р=0,0001) та підвищення IgM на 0,2 (р=0,002). Разом з тим, при порівнянні показників в обох групах після проведеного лікування відзначено статистично значуще підвищення більшості показників у хворих на МХ, що отримували комбіновану дію ТТТ і БТ Sr-90/Y-90 за розробленою методикою відносно хворих, що лікувались ФК+БТ (р<0,05). Розроблена технологія органозберігаючого лікування МХ комбінацією ТТТ і брахітерапією з радіонуклідами стронцій-90/ітрий-90 дозволяє проводити органозберігаюче лікування МХ не тільки середніх розмірів стадії Т1 (вистояння – 3,1-6,0 мм, діаметр – 3,1-9,0 мм), стадії Т2 (вистояння – 3,1-6,0 мм, діаметр – 3,1-15,0 мм) та стадії Т3 (вистояння – 3,1-6,0 мм, діаметр – 12,1-15,0 мм), а й МХ великих розмірів стадії Т2-4 (вистояння – 6,1-9,0 мм, діаметр –12,1- >18,0 мм). Встановлено, що ефективність органозберігаючого лікування розробленою методикою (локальний результат на очному дні) комбінованої дії ТТТ і БТ Sr-90/Y 90 меланом хоріоідеї стадій Т1-4 середніх і великих розмірів (проміненція від 3,1 до 15,0 мм, протяжність основи від <3,0 до 18,0 мм) через 1 рік спостереження після початку лікування складає 96,8%, в тому числі у вигляді повного регресу – у 21 6 (19,1%), часткового регресу – у 75 (68,2%), регресу зі стабілізацією розмірів пухлини – у 14 (12,7%) хворих та виживаністю хворих 90,45 % при спостереженні більше 5 років. Ключові слова: меланома хоріоідеї, хоріоідея, імунологія, транспупілярна термотерапія, брахітерапія, сітківка, гістологічне дослідження, іонізуюче випромінювання, променева терапія, лазерне лікування, офтальмологія, онкологія.